ICU如何减少抗生素使用： 从按时评判到合理使用

浙江省诸暨市人民医院重症医学科  朱寅南  主任医师

抗生素广泛使用在ICU各类细菌感染相关的重症病人中，是病人可能获救的决定性因素之一。同时抗生素也诱导细菌耐药，引发耐药菌流行。减少ICU抗生素使用势在必行。如何使患者的安全与抗生素使用整体减少相一致，作者提出按时评判的方法使用抗生素，通过四个时间点，反复评估ICU抗生素治疗合理性。这样，抗生素管理的哲学理念才能整合到临床决策过程中。

引言

抗生素是拯救生命的药物，是ICU医生抗击细菌感染最重要的武器。在严重细菌感染、社区获得性感染、医院获得性感染和医疗机构相关感染中，针对病原菌及时实施抗菌治疗是病人可能获救的决定性因素之一 。然而，不可否认的是抗生素诱导耐药和耐药快速传播缩短了抗生素使用寿命，因此抗菌素必需合理使用。由于新抗生素研发远远落后于抗生素耐药的出现，努力减少抗生素使用尤为迫切。正因为这样，ICU医生每天面临两难的选择，使用抗生素可能改善目前病人的预后(如果是细菌感染导致的)；但会引发选择压力，可能损害以后同样的患者。 而不用抗生素将避免选择压力；但未经治疗的感染会增加患者风险。面对危重病人，这两难选择会更加明显，因为当医院获得性感染决定是否开始使用抗生素的时候，临床表现可能是隐匿的、不典型的；而且病原菌通常是不明确的，有可能对多种抗生素耐药。这些临床不确定性使ICU医生宁求稳妥，接受广谱抗生素一定程度过度使用，为的是快速改善病情。然而，随着抗生素消耗导致的生态影响不断升级，我们必须尽最大努力使患者的安全与抗生素使用整体减少相一致。

没有一种生物标志物能在早期把细菌感染和其它疾病区别开来，所以ICU医生抗菌治疗通常的方法是先使用广谱抗生素,接着降阶梯。当临床怀疑细菌感染时，开始低阈值选择抗生素治疗(通常几只抗生素联合使用)，覆盖可能的病原菌和耐药菌。当获得微生物证据时，再评估。评估是否需要继续抗生素治疗，如果需要，广谱抗生素能否根据鉴定的病原菌换成窄普抗生素，减少抗生素选择压力。主要的理念是充分利用各种信息，努力平衡近期患者安全（多用抗生素）与保护生态（少用抗生素）的关系。

尽管这个策略吸引人，又合理，但重症病房抗生素过度使用是大家普遍的看法。的确许多经验性治疗往往是使用广谱抗生素，只是少部分患者使用低强度的抗生素。并且抗生素治疗时间常常长于大家所认为的必要时间。管理部门推出抗生素管理系列项目来反击这个势头，这些项目得到几个学会的支持。然而临床上具体实施这些理念是困难的。这里我们提出按时评判方法使用抗生素，通过四个时间点，反复评估ICU抗生素治疗合理性(Fig. 1)。通过这样，抗生素管理的哲学理念才能整合到临床决策过程中。

Fig. 1   ICU 抗生素决策管理的时机

时间点1：Day0 开始经验性抗生素治疗

经验性治疗的开始显然是整个抗生素疗程中首个重要时刻。在ICU病房，首先碰到的难题是如何鉴别脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克与非感染因素（如手术、烧伤、胰腺炎、创伤）所致的全身性炎症反应(伴有或不伴有一个或多个器官功能障碍)。如果有明确的感染源，毫无疑问抗生素是早期治疗不可或缺的一部分。然而，在感染源不明确的情况下，可以不用抗生素。拯救脓毒症运动(SSC)推荐的意见大部分是基于脓毒性休克病人的回顾性队列研究，在这些病人中足够抗生素治疗每延迟一小时会增加死亡率；这些推荐意见不应该轻易扩大应用在没有脓毒性休克的病人。11,017例严重脓毒症或脓毒性休克的meta分析，没有证实休克诊断一小时内开始用抗生素能降低死亡率，这个结果挑战了目前拯救脓毒症运动推荐的意见。多中心RCT研究建议，如果早期积极复苏，抗生素治疗开始的时间也许不那么重要了。这些数据支持这个概念即任何血流动力学不稳定的病人及时复苏是至关重要的；在所选的病人中,当感染可能性不大时，抗生素开始治疗超过1小时的时限，严密观察下的等待是安全的。

医生对可能失去最佳抢救时机的担忧，同行和社会对抗生素起始治疗的共识，以及早期认识感染的困难，这些因素使得医生更愿意采取安全方便的方法，一旦怀疑感染，马上开始抗生素治疗。本质上，SSC推荐意见是为严重脓毒症或脓毒性休克病人的。另外，一些病人有明确的感染，但缺少应有的全身炎症反应，例如胃肠穿孔所致的腹膜炎，毫无疑问需要早期抗生素治疗。然而，感染并不总是显而易见的。一个前后观察性队列研究（排除脓毒性休克病人），一组起始抗生素治疗，另一组开始不使用抗生素，直到获取更多的客观资料，尤其是微生物证据；结果是起始不使用抗生素组的合理治疗比例高、死亡率低，这提示对血流动力学稳定的可能感染病人，抗生素起始治疗需更加谨慎是有充分理由的。在SOAP研究中，一半以上病人没有严重脓毒症，但在ICU接受抗生素治疗；这意味着有相当数量病人是更严格抗生素起始治疗的候选对象。

一旦决定开始抗生素治疗，重要的是选择的抗生素能覆盖所有预想病原菌。在无法避免的多重耐药环境中，抗菌方案应包括所有潜在可能的病原菌，尽管有些病原菌无法检测出。例如治疗医院获得性肺炎，IDSA等推出的国际指南建议广谱抗生素，通常是联合治疗。然而，要覆盖那些可能性极小的病原菌是没有意义的，这是由于病人特殊性和局部生态引起的。针对当地细菌敏感性制定的经验性治疗增加了治疗的合理性，减少了广谱抗生素的联合使用。而且，通过监测培养，绘制患者的定植状态，可能会减少广谱抗生素的使用。因此，鉴于MDR世界范围内不同程度的传播，针对某个医疗单位和病人生态修订的指南，有可能找到机会，从一开始就减少抗生素的使用。

作出决定是一个复杂的过程，这些应该详细记录在病历档案里。最好在抗生素使用前，获取所有相关微生物证据来证明感染的存在、确定感染的病原菌。

时间点2: Day 1 早期再评估

24小时抗生素治疗后，我们推荐的方法是临床系统性再评估确认是否存在感染。尽管重症病人早期没有出现感染特异性的症状和体征，是否存在感染总是一开始应该考虑的，不管病情是否加重需要即刻抗生素治疗。临床表现的演变常能更好鉴别病情加剧原因或引起SIRS原因是感染性因素还是非感染性因素，24小时时间窗可能是再评估病人的好时机。如果起始抗生素治疗不合理，则该停用。如果存在感染，抗生素正在治疗，这要看感染的程度而定。那些经验性抗生素治疗没有改善的病人，重要的是仔细寻找其他证据支持另外诊断，这比盲目抗生素升级治疗要好。如果病人目前状况或加剧另有明确的原因，抗生素就不应该继续使用。典型的例子就是急性胰腺炎，因急性腹痛怀疑感染，早期经验性抗生素治疗，后来发现只有胰腺炎，没有感染征象，没有必要使用抗生素。

在这个时间点，得到的微生物实验结果有助于指导治疗，这包括简便技术如革兰氏染色直接镜检、菌群药敏试验，复杂的技术有基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF）和PCR的技术，这些技术的成本收益不详。这些方法为治疗那些不太明确的病原菌提供了新机会，也能鉴别如不动杆菌和寡养单胞菌一样的多重耐药菌或真菌，这些不被目前使用的抗生素所覆盖。

革兰氏染色直接镜检

尽管革兰氏染色镜检的信息有限，但也能为医生指导经验性治疗和评估其他干预措施提供帮助。几类标本可使用这技术，如呼吸道标本、腹腔液体标本。直接镜检可能会显示那些没有被初始治疗覆盖的细菌，这特别有助于严格的经验性抗生素治疗。

菌群药敏试验

与反应一个菌落的药敏试验相比，菌群药敏试验反应了一个标本内的菌群对抗生素的敏感性。尽管这个技术有局性限，但它可提供对抗生素敏感性的早期信息，周转时间可减少24小时。

基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱

基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱是近来引入以蛋白组学为基础的技术，能快速检测出培养后病原菌；虽然不能提供有关抗生素敏感性的详细情况，但可以指导医生去发现以前未曾遇到的病原菌。

PCR技术

近年来开发了几种商用病原菌鉴定技术，大多数可在取样后8小时内检测病原菌。最近对其中一项研究最深入的试验，进行系统回顾和meta分析，发现这个试验对排除危重病人感染的价值有限；尽管如此，这个试验能检测出那些对经验性治疗不太敏感的细菌。PCR技术无法提供细菌对抗生素敏感性的信息（除了MecA基因确定MRSA以外）。应当注意的是，这个领域的大多数研究只在血流感染病人中进行，对其他感染的价值有待于进一步评估。

时间点3：Day3-培养结果取得后的调整

抗生素治疗72小时后，病人相关资料的采集通常完成，大多数情况下所有培养的结果已经报告。这是再评估感染可能性大小的重要时刻，也是精选抗生素的重要时刻。

与24小时时间点一样，存在的感染需要再确认，但另外的诊断也要考虑。通过分析现有资料，医生可能得出没有感染的结论，对这些病人明确选择停用抗生素。一旦开始抗生素治疗，经常出现勉强停用的情况，但2000年的一个RCT研究已经证明这是安全的。

通常在这个时间点，病原菌的药敏感报告已经出来，决定抗生素目标治疗。除了更换病原菌耐药的抗生素外，停用那些不必要的抗生素，这些抗生素是经验性联合治疗的一部分，但不覆盖致病菌，例如治疗医院获得性肺炎，万古霉素作为经验性广谱抗菌治疗策略的一部分。同样的是，在联合抗菌治疗中，例如β-内酰胺抗生素加上氨基糖苷类，这也许是停用较强毒力抗生素的时候。

降阶梯治疗或改为窄谱抗生素的方法是抗生素管理策略中提倡的一个基本方法，只有这样，才能减少广谱抗生素的使用，有可能减轻抗生素的选择压力。然而在大多数临床研究中,降阶梯治疗的病人只占13-43%。危重病人的降阶梯治疗与死亡率降低有关，但这不太可能有因果关系。

时间点4：从Day5直到抗生素疗程结束

抗生素连续治疗超过72小时以上，一般认为感染是存在的，完整的抗菌疗程是必需的。然而这疗程的最佳时间需多长目前不清楚，很大程度上要根据情况而定，这些情况是细菌的负荷量和抗生素的敏感性、感染的核心部位和扩散程度、宿主的防御机制以及某些病源处理的方法能否实施。延长抗生素治疗可能使感染更好的控制，使病人获益；同时也延长了抗生素选择压力进而促进耐药形成，所以延长抗生素治疗必须平衡这些关系。大多数现有的证据是把病人预后与治疗的决定因素联系起来，这些因素出现在抗生素治疗的“开头”（抗生素治疗时机/起始治疗，抗生素经验性选择）；与之相比，抗生素治疗的“结尾”可提供最好机会，既减少整体抗生素暴露，又不影响病人的预后。正因为如此，最近发表的文章，有一个明显的趋势就是缩短抗生素疗程。这个趋势在肺炎治疗中得到了很好的印证。一个有关VAP的标志性RCT研究发现，与抗生素疗程15天相比，疗程8天没有给患者带来更坏的结果；但假单胞菌感染的复发率较高，这与死亡率增加和住院时间延长没有关系。这个研究结果为肺炎的抗生素疗程推荐设定8天提供了可靠的依据，时间从合理治疗第一天开始计算。尽管缺乏来自多个RCT研究的资料，但SSC推荐类似7-10天抗生素疗程作为所有医院获得感染的标准治疗，并根据临床反应和微生物资料进行调整。然而，目前ICU“通常”抗生素治疗的平均疗程仍高出数倍（来自观察性研究和干预性对照研究）的情况下，这些指南只能缓慢推动临床工作的改进。某些临床适应症使用抗生素超过这个推荐期限，使用时间与原先一样，推荐稍短一些疗程也许是最有效的措施。除了某些病症（例如心内膜炎或人工关节感染）外，其标准疗法是长期使用抗生素；广泛持续的组织炎症，并且无法清除病原菌，例如坏死性肺部炎症、持续的胃肠道瘘、无法触及的感染灶，这些情况需要较长时间的抗生素治疗。然而，应该认识到这后一类情况，没有证据证明长期使用抗生素会改善预后，持续努力控制感染源可能更有效(越早越好)。如前所说，抗生素停用或继续治疗的决定应记录在病历档案中，以便再评估。

几个RCT研究比较了抗生素常规疗程的方法与缩短疗程的方法，缩短疗程方法的重点是通过生物标志物或临床指标的变化，决定如何停用抗生素。使用降钙素原（PCT）连续测定的方法能缩短抗生素疗程至中位值6天，当PCT降低至某一阈值或峰值的某一百分比，就停用抗生素。如果无法测定PCT，临床连续评估可以实现同样的目标，至少呼吸道感染可以这样。最重要的是，ICU每天查房时候，所有的抗生素医嘱应该接受主诊医师审慎的评估。

总结

ICU抗生素起始治疗、抗生素调整和抗生素停用的决策制定是一项复杂的工作，一方面是为实现抗菌治疗的双重目标-消除导致严重感染的病原菌和努力减少抗生素耐药的发生, 另一方面是由于感染诊断的不确定性和病原菌的不确定性。然而，病人有几次机会能减少抗生素不必要的暴露，同时又取得良好的预后。降阶梯治疗原则是目前用以应对诊断和治疗问题的主要方法。而重要的是制定个体化的治疗原则，尽量避免不必要的抗生素治疗。积极追寻诊断的正确性，整合所有信息，在每个时间点反复慎重评估抗生素的需要和抗生素的选择，这样就能很好实现个体化治疗目标。按时评判方法能方便地将抗生素管理的不同方面转化到临床实践中。